调节性T细胞（Treg）在维持肠道稳态中有重要作用，其分化受肠道菌群产物的影响。几个月前Nature曾发表研究表明菌群的胆汁酸代谢物可调控结肠Treg。
在最新一期Nature上发表的另一项研究，则鉴定出两种新的次级胆汁酸（ω-MCA和isoDCA）在体外能有效诱导Treg分化，其中isoDCA在肠内含量较高。进一步研究表明，isoDCA通过与树突状细胞中的法尼醇X受体（FXR）互作，来增强其诱导Treg的作用，并通过构建工程菌和菌群定植实验，在小鼠中证实产isoDCA的菌群能促进结肠中的外周Treg生成。
路德维希癌症研究中心的一项研究发现了一种新方法，通过这种方法，小肠中的细菌菌落可以支持调节性T细胞的生成，调节性T细胞是一种能够抑制自身免疫反应和炎症的免疫细胞。
这项研究由该中心负责人亚历山大·鲁登斯基（AlexanderRudensky）主导，并发表在《自然》上。研究表明，一种微生物的代谢物——有机酸isoda（次级胆汁酸3β-羟基-脱氧胆酸）——可以促进结肠中免疫抑制免疫细胞的局部生成。这种局部产生的，或“外周”的调节性T细胞(treg)有助于抑制慢性肠道炎症，这是结肠直肠癌的主要诱因。
虽然这项研究没有直接涉及癌症预防，但它的发现对这一领域有着有趣且积极的启示——这就是为什么这项研究的部分资金来自于由路德维希和康拉德·n·希尔顿基金会(ConradN.HiltonFoundation)在年发起的结肠癌预防和早期检测行动(结肠癌预防和早期检测行动)资助的原因。
“人们一直在考虑使用共生微生物来治疗结肠炎性疾病，”Rudensky说。“一种方法是开发一种由特定微生物组成的新药物，这种药物可以限制炎症并促进结肠健康，降低人们患结肠癌的风险。”产生异烟肼和其他代谢物的细菌群可以促进结肠免疫细胞的抗炎活性，这可能是这些干预措施的组成部分之一。”
肠道微生物对消化和新陈代谢至关重要，它们还支持许多其他重要的过程，比如从免疫调节到大脑发育。作为调节性T细胞方面的权威，Rudensky长期以来一直在探索共生细菌和调节性T细胞之间的交叉对话。调节性T细胞主要在胸腺中成熟，但也可以由其他组织(尤其是肠道)中的前体细胞诱导产生。他已经证明，这些外围的调节性T细胞可以保护有益的肠道微生物免受免疫攻击，并抑制慢性肠道炎症。
Rudensky说:“宿主和共生微生物群落之间存在双向通信，宿主必须了解群落的组成，并对这些信息做出反应。”“这意味着微生物群落和宿主免疫系统之间的一种可能的交流方式是通过共生细菌的代谢产物，因为代谢支持是共生细菌向宿主提供的主要服务之一。”
大约有5％的胆汁被泵送到肠中以帮助消化脂肪，这些胆汁被保留在器官中，其中一些被共生细菌代谢。Rudensky和他的同事们很好奇新陈代谢的副产物是否会影响肠道内的免疫环境。为了找到答案，他们筛选了由细菌代谢产生的胆汁酸的光谱，以观察在产生调节性T细胞的前体T细胞和帮助指导调节性T细胞生成的树突状细胞的共培养中的这种效应。
该筛查显示细菌胆汁代谢的两种产物ω-MCA和isoDCA显着促进了前体T细胞向外周调节性T细胞的转化。Rudensky和他的同事以人肠中含量较多的isoDCA为研究对象，发现胆汁酸的作用不是对前体T细胞，而是对树突状细胞。
他们发现，IsoDCA可以对抗树突状细胞中胆汁酸传感器发出的信号，即法尼赛X受体(FXR)。这就抑制了引起保护性免疫反应的基因的表达，使它们进入抗炎状态，从而驱动外围调节性T细胞的产生。
接下来，Rudensky和他的同事在小鼠模型中进行了合成生物学实验，以证实其发现的生物学准确性。结果与细胞培养结果一致。
Reference:Campbelletal.().BacterialmetabolismofbileacidspromotesgenerationofperipheralregulatoryTcells.Nature.DOI: